中国基因治疗2035发展战略
  基因治疗是现代生物技术与制药技术的高科技结晶,是生物医学交叉融合的典范。《中国基因治疗 2035 发展战略》包括基因治疗的概念及类型、基因载体的制备、基因治疗的特点、国内外基因治疗的相关法规、基因治疗未来发展趋势等内容,系统分析了基因治疗的发展现状与态势,总结了基因治疗的发展思路与发展方向,并提出了我国相应的优先发展领域和政策建议。
  本书为相关领域战略与管理专家、科技工作者、企业研发人员及高校师生提供了研究指引,为科研管理部门提供了决策参考,也是社会公众了解基因治疗发展现状及趋势的重要读本。
编写组

总序

  党的二十大胜利召开,吹响了以中国式现代化全面推进中华民族伟大复兴的前进号角。习近平总书记强调“教育、科技、人才是全面建设社会主义现代化国家的基础性、战略性支撑”,明确要求到 2035 年要建成教育强国、科技强国、人才强国。新时代新征程对科技界提出了更高的要求。当前,世界科学技术发展日新月异,不断开辟新的认知疆域,并成为带动经济社会发展的核心变量,新一轮科技革命和产业变革正处于蓄势跃迁、快速迭代的关键阶段。开展面向 2035 年的中国学科及前沿领域发展战略研究,紧扣国家战略需求,研判科技发展大势,擘画战略、锚定方向,找准学科发展路径与方向,找准科技创新的主攻方向和突破口,对于实现全面建成社会主义现代化“两步走”战略目标具有重要意义。

  当前,应对全球性重大挑战和转变科学研究范式是当代科学的时代特征之一。为此,各国政府不断调整和完善科技创新战略与政策,强化战略科技力量部署,支持科技前沿态势研判,加强重点领域研发投入,并积极培育战略新兴产业,从而保证国际竞争实力。

  擘画战略、锚定方向是抢抓科技革命先机的必然之策。当前,新一轮科技革命蓬勃兴起,科学发展呈现相互渗透和重新会聚的趋势,在科学逐渐分化与系统持续整合的反复过程中,新的学科增长点不断产生,并且衍生出一系列新兴交叉学科和前沿领域。随着知识生产的不断积累和新兴交叉学科的相继涌现,学科体系和布局也在动态调整,构建符合知识体系逻辑结构并促进知识与应用融通的协调可持续发展的学科体系尤为重要。

  擘画战略、锚定方向是我国科技事业不断取得历史性成就的成功经验。科技创新一直是党和国家治国理政的核心内容。特别是党的十八大以来,以习近平同志为核心的党中央明确了我国建成世界科技强国的“三步走”路线图,实施了《国家创新驱动发展战略纲要》,持续加强原始创新,并将着力点放在解决关键核心技术背后的科学问题上。习近平总书记深刻指出:“基础研究是整个科学体系的源头。要瞄准世界科技前沿,抓住大趋势,下好‘先手棋’,打好基础、储备长远,甘于坐冷板凳,勇于做栽树人、挖井人,实现前瞻性基础研究、引领性原创成果重大突破,夯实世界科技强国建设的根基。”

  作为国家在科学技术方面最高咨询机构的中国科学院和国家支持基础研究主渠道的国家自然科学基金委员会(简称自然科学基金委),在夯实学科基础、加强学科建设、引领科学研究发展方面担负着重要的责任。早在新中国成立初期,中国科学院学部即组织全国有关专家研究编制了《1956—1967 年科学技术发展远景规划》。该规划的实施,实现了“两弹一星”研制等一系列重大突破,为新中国逐步形成科学技术研究体系奠定了基础。自然科学基金委自成立以来,通过学科发展战略研究,服务于科学基金的资助与管理,不断夯实国家知识基础,增进基础研究面向国家需求的能力。2009 年,自然科学基金委和中国科学院联合启动了“2011—2020 年中国学科发展战略研究”。2012 年,双方形成联合开展学科发展战略研究的常态化机制,持续研判科技发展态势,为我国科技创新领域的方向选择提供科学思想、路径选择和跨越的蓝图。

  联合开展“中国学科及前沿领域发展战略研究(2021—2035)”,是中国科学院和自然科学基金委落实新时代“两步走”战略的具体实践。我们面向 2035 年国家发展目标,结合科技发展新特征,进行了系统设计,从三个方面组织研究工作:一是总论研究,对面向2035 年的中国学科及前沿领域发展进行了概括和论述,内容包括学科的历史演进及其发展的驱动力、前沿领域的发展特征及其与社会的关联、学科与前沿领域的区别和联系、世界科学发展的整体态势,并汇总了各个学科及前沿领域的发展趋势、关键科学问题和重点方向;二是自然科学基础学科研究,主要针对科学基金资助体系中的重点学科开展战略研究,内容包括学科的科学意义与战略价值、发展规律与研究特点、发展现状与发展态势、发展思路与发展方向、资助机制与政策建议等;三是前沿领域研究,针对尚未形成学科规模、不具备明确学科属性的前沿交叉、新兴和关键核心技术领域开展战略研究,内容包括相关领域的战略价值、关键科学问题与核心技术问题、我国在相关领域的研究基础与条件、我国在相关领域的发展思路与政策建议等。

  三年多来,400 多位院士、3000 多位专家,围绕总论、数学等18 个学科和量子物质与应用等 19 个前沿领域问题,坚持突出前瞻布局、补齐发展短板、坚定创新自信、统筹分工协作的原则,开展了深入全面的战略研究工作,取得了一批重要成果,也形成了共识性结论。一是国家战略需求和技术要素成为当前学科及前沿领域发展的主要驱动力之一。有组织的科学研究及源于技术的广泛带动效应,实质化地推动了学科前沿的演进,夯实了科技发展的基础,促进了人才的培养,并衍生出更多新的学科生长点。二是学科及前沿领域的发展促进深层次交叉融通。学科及前沿领域的发展越来越呈现出多学科相互渗透的发展态势。某一类学科领域采用的研究策略和技术体系所产生的基础理论与方法论成果,可以作为共同的知识基础适用于不同学科领域的多个研究方向。三是科研范式正在经历深刻变革。解决系统性复杂问题成为当前科学发展的主要目标,导致相应的研究内容、方法和范畴等的改变,形成科学研究的多层次、多尺度、动态化的基本特征。数据驱动的科研模式有力地推动了新时代科研范式的变革。四是科学与社会的互动更加密切。发展学科及前沿领域愈加重要,与此同时,“互联网 +”正在改变科学交流生态,并且重塑了科学的边界,开放获取、开放科学、公众科学等都使得越来越多的非专业人士有机会参与到科学活动中来。

  “中国学科及前沿领域发展战略研究(2021—2035)”系列成果以“中国学科及前沿领域 2035 发展战略丛书”的形式出版,纳入“国家科学思想库 - 学术引领系列”陆续出版。希望本丛书的出版,能够为科技界、产业界的专家学者和技术人员提供研究指引,为科研管理部门提供决策参考,为科学基金深化改革、“十四五”发展规划实施、国家科学政策制定提供有力支撑。

  在本丛书即将付梓之际,我们衷心感谢为学科及前沿领域发展战略研究付出心血的院士专家,感谢在咨询、审读和管理支撑服务方面付出辛劳的同志,感谢参与项目组织和管理工作的中国科学院学部的丁仲礼、秦大河、王恩哥、朱道本、陈宜瑜、傅伯杰、李树深、李婷、苏荣辉、石兵、李鹏飞、钱莹洁、薛淮、冯霞,自然科学基金委的王长锐、韩智勇、邹立尧、冯雪莲、黎明、张兆田、杨列勋、高阵雨。学科及前沿领域发展战略研究是一项长期、系统的工作,对学科及前沿领域发展趋势的研判,对关键科学问题的凝练,对发展思路及方向的把握,对战略布局的谋划等,都需要一个不断深化、积累、完善的过程。我们由衷地希望更多院士专家参与到未来的学科及前沿领域发展战略研究中来,汇聚专家智慧,不断提升凝练科学问题的能力,为推动科研范式变革,促进基础研究高质量发展,把科技的命脉牢牢掌握在自己手中,服务支撑我国高水平科技自立自强和建设世界科技强国夯实根基做出更大贡献。

“中国学科及前沿领域发展战略研究(2021—2035)”

联合领导小组            

2023 年 3 月            

前言
  基因治疗(gene therapy)是现代生物技术与制药技术的高科技结晶,是生物医学交叉融合的典范,已成为国际上竞相争夺的战略制高点。基因治疗以其交叉性、前沿性、引领性和变革性的特征,带动多个学科和前沿领域的快速融合与发展,成为推动当代科学发展的新引擎。以重组腺相关病毒基因治疗遗传性疾病,以基因工程修饰的T细胞治疗恶性肿瘤,以小核酸药物治疗恶性肿瘤、代谢性疾病、感染性疾病,以基因编辑(gene editing)技术为代表治疗肿瘤、遗传病等基因治疗技术突破及相关产品上市,推动了重大疾病基因治疗的快速发展,基因治疗的时代已然到来。全球主要发达国家、发展中国家进行了相关的战略布局。
  基因治疗有望成为我国在基础前沿和变革性关键技术领域取得重大突破的核心竞争力。我国基因治疗研究几乎与世界同步,历经三十多年的发展,取得了长足的进步,整体处于国际先进水平。2019年,中国基因治疗发展战略研究(2021—2035)启动,参与调研的专家以基因治疗的发展历史、现状和未来的发展趋势为依据,从我国的战略需求和前沿领域重点布局出发,提出了我国基因治疗的战略布局和重点研发方向的意见及优先发展领域、项目的建议,经过两年多的调研、撰稿和反复修改,本书将正式出版。
  本书主要包括基因治疗的战略地位、发展规律和发展态势、发展目标及途径、优先发展领域和重大交叉领域、国际合作与交流、知识产权、未来发展的保障措施等,体现了发展战略研究工作方案的要求,围绕未来10~15年我国基因治疗的总体发展态势,从学科的研究特点和基本状况出发,分析和辨识我国基因治疗学科所处的发展阶段,提出未来的发展目标及发展方向,旨在为我国基因治疗研究未来的发展提供参考。
  在编写本书过程中,多个领域的十余位专家组成了研究组和秘书组,对书稿进行了认真、细致、系统讨论。第一次全体会议上本项目研究启动,明确了书稿中的章节主题,如基因治疗概述,国内、外发展现状与趋势,产业发展概况,病毒基因治疗,我国基因治疗领域重点领域发展建议等,并确定了各个方向的调研小组,分别就不同方向的国际国内发展规律、发展现状、发展布局、发展方向、优先发展领域与重大交叉研究领域、国际合作与交流、未来发展的保障措施进行了调研,并形成初稿。第二次至第五次全体会议对建议稿进行了认真评议,在此基础上,研究组对书稿内容进行了多次大修、反复小修和完善,最终形成了书稿的正式内容;2022年年初征求了多位著名专家对书稿的意见;2022年上半年,根据自然科学基金委和中科院学部的要求,进一步请各领域专家补充相关材料。
  本书在研究和编著过程中,得到了诸多专家的大力支持,他们为本书的调研和组稿等做出了重要贡献;此外,还得到很多同行的帮助,在此致以衷心的感谢!
  魏于全
  《中国基因治疗2035发展战略》编写组组长
  2022年8月
摘要
  基因治疗是以改变人的遗传物质为基础的生物医学治疗模式,通过基因水平的操作介入和干预疾病的发生发展,进而对疾病进行治疗,已在多种与基因变异有关疾病上显示出治愈的潜力。基因治疗涉及哲学、经济学、法学、理学、工学、医学、管理学等多个学科门类,包括伦理学、应用经济学、法学、统计学、化学、生物学、仪器科学与技术、材料科学与工程、化学工程与技术、生物医学工程、生物工程、安全科学与工程、人工智能、基础医学、临床医学、药学、医学技术、工商管理、图书情报与档案管理、电子商务等多个学科的研究领域,研究内容包括医学伦理、DNA/RNA遗传物质及修饰、病毒载体、非病毒载体、生物材料、细胞治疗、生物新技术和生物制药等多个方面。随着基因治疗导入载体技术的发展、细胞基因治疗技术链的建立和基因编辑等新型生物技术的突破,基因治疗的时代正在到来,基因治疗战略发展规划迫在眉睫。
  一、基因治疗发展现状、特点和趋势
  作为现代生物技术与制药技术的高科技结晶,基因治疗在不断的否定与肯定、不断的自我革新中前行,展现了强大的生命力。20世纪70年代概念提出,80年代伦理聚焦,90年代临床试验,21世纪初反思蛰伏,近10年迎来浴火重生;半个世纪以来,不忘初心,从不间断地吸纳先进生物技术,突破传统制药技术,造就创新生物药物,取得了举世瞩目的成就。2009年,基因治疗相关成果被Science杂志评选为十大科学突破之一。2018年,Science杂志发表了题为“Gene therapy comes of age”的长文,标志着基因治疗时代的到来。截至2022年第二季度,全球范围内累计在研的基因治疗药物近7300项,临床试验近600项(Cortellis Drug Discovery Intelligence数据库),已经批准的基因治疗产品约40个,包括遗传病的病毒基因治疗、基因修饰的造血干细胞、基因修饰的免疫细胞、小核酸药物、溶瘤病毒等基因治疗产品。
  从无药可治的致死性遗传病到无药可制的不可成药靶点,基因治疗挽救患者于危亡,改变多种疾病治疗的现状,促进人类健康事业,推动社会发展与进步。基因治疗一般分为体内(in vivo)基因治疗和体外(ex vivo)基因治疗。体内基因治疗包括裸核酸、病毒载体、溶瘤病毒、脂质纳米粒(LNP)等直接注射进行治疗的形式。裸核酸类如治疗重度肢端缺血的质粒DNA(pDNA)、治疗进行性假肥大性肌营养不良(DMD)的反义寡核苷酸(ASO)、治疗急性间歇性卟啉病的肝靶向小干扰RNA(siRNA);病毒载体类如治疗软组织肉瘤、骨髓瘤和胰腺癌的逆转录病毒载体,治疗莱伯(Leber)遗传性视神经病变(致盲眼疾)、脊髓性肌萎缩(SMA)的腺相关病毒(AAV)载体;溶瘤病毒类如治疗黑色素瘤的单纯疱疹病毒(HSV)载体,治疗头颈癌、鼻咽癌等的腺病毒(Ad)载体;脂质纳米粒如治疗淀粉样变性的脂质纳米粒-siRNA复合物、预防新冠病毒的脂质纳米粒-mRNA复合物等。体外基因治疗是指向患者回输在体外进行基因修饰后的细胞进行治疗的形式,包括基因修饰的造血干细胞、嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞等,如治疗 地中海贫血的表达 球蛋白造血干细胞,治疗多发性骨髓瘤的表达B细胞成熟抗原(BCMA)CAR-T细胞、治疗B细胞淋巴瘤的表达CD19 CAR-T细胞等。
  基因治疗根据载体使用情况可以分为裸核酸、病毒载体、非病毒载体和细胞基因治疗。裸核酸的特点是相对简单但稳定性较差,质粒DNA、ASO、siRNA等均有产品上市。发展趋势上,质粒DNA用于新型冠状病毒疫苗(简称新冠疫苗)研究取得突破性进展,ASO药物研发已经十分成熟,siRNA药物研发正在兴起,前景十分广阔。目前,非病毒载体主要使用脂质纳米粒,它既能增强核酸的稳定性,又能提高递送效率,是未来发展的重点方向。而病毒载体类基因治疗药物目前主要以非整合型的重组腺相关病毒治疗遗传疾病,用整合型的慢病毒载体修饰T细胞治疗恶性肿瘤,用溶瘤腺病毒、溶瘤疱疹病毒等治疗恶性肿瘤等。以CAR-T为代表的新一代细胞基因治疗、以腺相关病毒和基因编辑为代表的遗传病基因治疗,成为资本的宠儿,也是生物技术公司竞争的核心领域。可以预见,未来的细胞基因治疗产品将更加多元化。
  基因治疗与前沿生物技术的发展密不可分,新的生物技术带给基因治疗前所未有的机遇。从第一代、第二代到第三代基因编辑技术,再到最新的碱基编辑和引导编辑(prime editing)技术,基因编辑技术尝试用于人类重大疾病的治疗,已经有基因编辑的相关诊断试剂被美国食品药品监督管理局(FDA)授权使用。可以预计,未来的基因治疗将会吸纳最新的生物技术成果,不断取得新的进展和成绩,继续引领生物治疗新潮流。
  近年来,前沿生物技术与生物医学基础研究取得重大突破,以基因修饰的细胞治疗技术、基因治疗与基因编辑技术、溶瘤病毒技术、mRNA技术等为代表的生物治疗技术正成为世界各国重点发展的高科技领域之一,国际排名前十的药企大多数都在该领域有重点布局,这将为难治性重大疾病的治疗带来颠覆性的改变,蕴含着巨大的临床和市场需求。
  二、我国基因治疗形势与需求
  我国基因治疗形势较好,市场需求很大。我国基因治疗的基础研究和临床试验基本与世界同步发展,起点较高。国家层面重视基因治疗的基础研究、关键技术开发和临床试验。经过三十多年的发展,我国有10多个从事基因治疗相关研究的国家重点实验室和国家工程中心,培养了一批从事基因治疗研究及成果转化的优秀人才队伍,积累了一批优秀的项目,成立了近100家基因治疗生物医药公司,联合数十家大型研究型医院,从事基因治疗的临床试验研究和产品开发,是世界范围内重要的基因治疗研究力量,其规模及实力仅次于美国和欧盟。最近十年,国际上基于腺相关病毒的遗传病基因治疗取得重大突破,已经有多个遗传病基因治疗产品上市,但我国在该领域与国际先进水平有较大差距,虽然,最近几年也有10多个遗传病基因治疗产品申报临床研究,但大多数处于早期临床研究阶段。在基因编辑领域,我国开展了国际上第一个基因编辑临床研究,但我国大部分基因编辑的底层核心技术主要来自美国、欧洲,只有Cas12i、Cas13x、Cas13y等少数几个自主研发的基因编辑工具,但还处于技术验证阶段。这几年,我国已有几个mRNA产品处于临床研究阶段,但体内靶向递送的核心原材料相关专利多为欧美布局。我国在基因修饰的免疫细胞治疗方面处于国际领先水平,在临床研究方面与美国一起处于第一梯队,有2个CAR-T细胞产品上市,但整体的原始创新能力还有待加强。
  随着我国人口老龄化加剧,年龄相关神经退行性疾病、代谢性疾病、恶性肿瘤、心血管疾病、感染性疾病、消化系统疾病等慢性疾病凸显,加上遗传病以及罕见病的总患者数量上亿。因此,就我国而言,基因治疗的潜在市场和需求巨大。最近,我国批准了腺病毒新冠疫苗和2个CAR-T细胞产品上市,标志着我国在新型生物技术药物监管方面迈出了坚实的一步。“面向世界科技前沿、面向经济主战场、面向国家重大需求、面向人民生命健康”,未来可围绕重大疾病、难治性疾病以及遗传病等展开基因治疗研究,突破基因治疗关键技术,独立或联合国内外机构研发一系列高新科技品种,促进我国人口健康事业,推动我国经济社会发展。
  三、基因治疗学科发展战略研究
  根据我国在基因治疗现有领域发展的布局和工作基础,面向坚持源头创新和鼓励具有我国特色与优势的技术领域,支持以解决国民经济发展中的重要科学问题为目标的基础研究和多学科交叉的综合研究,建议优先发展如下技术领域。
  (一)病毒载体
  基因治疗病毒载体包括腺病毒、腺相关病毒、逆转录病毒、慢病毒、单纯疱疹病毒等,被广泛用于基因体外、体内递送。病毒载体是国际上主流的基因递送载体,占基因治疗临床试验所用载体的三分之二以上,占获批基因治疗产品所用载体的一半以上,适应证包括感染性疾病、遗传病、癌症、血液病、眼部疾病、关节炎、心血管疾病等。未来病毒载体基因治疗领域的重点研究方向主要有如下几个方面。
  (1)靶向性好、安全性高、基因表达效率高的新型病毒载体的开发。
  (2)溶瘤病毒载体的系统给药关键技术。
  (3)rAAV载体的规模化制备与质控技术。
  (4)病毒载体的临床给药、体内示踪、疗效评价等基因治疗的临床转化关键技术。
  (二)裸核酸
  用于表达目的基因或调控基因表达的核酸包括DNA类,如ASO、质粒DNA,RNA类,如siRNA、mRNA等,安全性良好,被广泛用于体内基因治疗。裸核酸具有十分重要的研究和应用价值,占基因治疗临床试验所用载体的五分之一以上,由于裸核酸成药性好,所以其占获批基因治疗产品所用载体的约三分之一,适应证包括感染性疾病、心血管疾病、遗传病、神经退行性病变以及代谢性疾病等。突破传统核酸类药物的技术瓶颈和开发新一代安全、高效的各型裸核酸是未来基因治疗领域的重点研究方向。
  (1)ASO修饰技术。
  (2)小核酸修饰技术。
  (3)mRNA修饰及规模化生产技术。
  (4)siRNA缀合物技术。
  (5)新型核酸〔如小环核酸、小激活RNA(saRNA)、微小RNA (miRNA)、长链非编码RNA(lncRNA)等〕涉及的相关技术。
  (三)非病毒载体
  基因治疗非病毒载体包括脂质体、脂质纳米粒、聚合物纳米粒、无机纳米粒等,安全性较好,被广泛用于基因体内递送和病毒载体的生产。虽然非病毒载体占基因治疗临床试验所用载体比例不到5%,仅有3个脂质纳米粒基因治疗产品获批上市,但是病毒载体的生产却依赖非病毒载体的体外转染,因此,非病毒载体也具有十分重要的研究和应用价值。目前,2个mRNA新冠疫苗均采用了脂质纳米粒制剂,再次将非病毒载体的研究推到了基因递送的聚光灯下。根据基因治疗非病毒载体的组成,建议未来开展如下几方面的研究。
  (1)可电离脂质材料。
  (2)阳离子脂质/高分子材料。
  (3)辅助脂质材料。
  (4)多功能靶向材料。
  (5)非病毒载体/核酸制剂(如mRNA脂质纳米粒、siRNA脂质纳米粒等)生产技术。
  (四)细胞基因治疗
  细胞基因治疗,或称细胞介导的基因治疗,通过对自体或异体细胞在体外进行基因修饰制备成活细胞药物再回输至受体进行疾病防治,包括基因修饰的干细胞、免疫细胞、血细胞和间充质细胞等,用于治疗血液疾病、遗传病、代谢性疾病等,是基因治疗的热点研究领域之一,具有重要的研究和应用价值。目前,至少有8款创新细胞基因治疗药物上市,适应证包括血液肿瘤、遗传病以及代谢性疾病等。根据细胞基因治疗的特点,建议未来开展如下几方面的研究。
  (1)细胞基因治疗新靶点和新策略。
  (2)实体瘤的细胞基因治疗。
  (3)细胞基因治疗产品的生产与质量控制。
  (4)通用型或现货型细胞基因治疗产品。
  (五)基因治疗新技术
  以CRISPR基因编辑技术为代表的新一代生物技术,能够更加有效地进行基因水平的插入、删除、剪接等操作从而实现疾病的校正,已经被探索用于遗传病、癌症、心血管疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病等各种人类疾病的基因治疗。基于CRISPR基因编辑技术的临床诊断、体内基因治疗以及工程化细胞治疗的药物已经陆续获批开展临床试验研究。可以预见,以基因编辑技术为代表的基因治疗新技术,是未来基因治疗发展的重要方向,建议未来开展如下几方面的研究。
  (1)新基因编辑工具的开发。
  (2)脱靶作用及安全性评价。
  (3)新型基因编辑工具导入系统。
  (4)临床伦理的系统评估。
  (六)多学科交叉融合
  基因治疗涉及多个学科门类和多个领域,是一门典型的新兴交叉学科,研究内容专业而广泛。基因治疗需要多学科持续融合,建议未来开展如下几方面的研究,以便共同推动基因治疗行业的发展。
  (1)建立基因治疗临床使用的伦理规范。
  (2)完善基因治疗产品相关的监管措施、建立健全相关的行政法规。
  (3)研究基因治疗产品经济学,制定符合市场规律的产品价格。
  (4)建立中国特色的基因治疗产品医保报销机制。
  新发和突发重大传染病和慢性传染病始终威胁着人民的生命健康,也造成了重大的经济损失和社会负担。以mRNA疫苗为代表的新兴基因治疗产品是快速应对新突发传染病的潜在有效途径;以基因编辑技术为代表的基因治疗新技术也为解决重大慢性传染病如艾滋病和慢性乙型肝炎的防治等提供了新的方案。总之,基因治疗产业链已经初步形成,基因治疗产品具有多样性且已经形成一定的市场规模,产生了较好的社会和经济效益,基因治疗未来在疾病的预防、诊断和治疗中必将发挥更大、更好的作用。

 

  Abstract
  Gene therapy is a technique to treat disease by modifying a person’s genes, and it has shown the potential to cure cancer and a number of genetic diseases. With the fast advancement of vector technology, gene editing and others, the era of gene therapy is rapidly approaching. Thus, a strategic plan for the next generation of therapy is crucial to overcome a number of limitations.
  1. Historical perspective and gene therapy trend
  The concept of gene therapy was frst proposed in the 1970s, and it has risen and fallen in popularity for decades. In the past 10 years, with the clinical success in several genetic diseases and blood cancers, gene therapy became a more promising and realistic alternative treatment for diseases. Until the first half of 2022, there were nearly 7300 gene therapies in development, around 600 clinical trials worldwide, and nearly 40 approved products for diagnostic, preventive and therapeutic purposes. 
  In principle, gene therapy treats the disease using nucleic acids instead of chemical compounds or proteins. For some genetic diseases, the therapy outcome lasts a long time after one treatment. Generally, it can be classifed as in vivo or ex vivo gene therapy. According to diferences in delivery vectors, it can also be classifed as naked nucleic acid, viralvector, non-viral vector and cellular gene therapy. 
  Currently, the technologies and the regulatory guidance for gene therapy has matured in the United States and the European Union. In these Western countries (regions), the drug pipelines are fast moving and 4-6 products were approved every year since 2015. In Asia, gene therapy is developing vigorously in Japan, Republic of Korea and India. 
  With the emergence of the gene editing technology, an unprecedented opportunity for gene therapy is coming. For untreatable diseases, the latest base editing and guided editing are attractive directions. 
  2. Status and demand for gene therapy in China
  In general, gene therapy in China is well developed with top-tier basic science research and clinical trials, and its scale and strength is only after the United States and the European Union. More than 10 national key laboratories and national engineering centers were set up and nearly 100 companies were established within 40 years. Also, many outstanding trainees were educated and a number of excellent projects have been completed. However, in the past five years, this field has fallen behind due to the lack of original discoveries in core technologies.
  In China, the market for gene therapy is significantly large. China has the largest population in the world; thus, the total number of patients with rare diseases is also large. Moreover, China has the largest aged population in the world and this number increases due to accelerated aging. It is estimated that the patients with rare diseases and age-related chronic diseases may be more than 400 million in China alone. Gene therapy is the most promising alternative for these diseases and the potential market and demand is enormous. In the future, to maintain healthy population, research breakthroughs of gene therapy will provide key solutions for these major refractory and genetic diseases. 
  3. Strategic development of gene therapy disciplines
  In the future, we should expand on our advantages and encourage original innovation in the field of gene therapy. Our aims should focus on providing solutions to key gene therapy challenges related to basic science, cross-disciplinary research and clinical translation. 
  (1) Viral vectors
  Viral vectors for gene therapy include recombinant adenovirus, adeno-associated virus, retrovirus, lentivirus, herpes simplex virus and other oncolytic viruses. The crucial direction for this feld should include: the development of new viral vectors, to improve the technology for viral vector delivery, the exploration of combinatorial gene therapies based on diferent viral vectors, and to focus on clinical translation of gene therapy technology. 
  (2) Naked nucleic acids
  The delivery of naked nucleic acids includes the transportation of DNAand RNA. The essential research directions are numerous, namely, the application of antisense oligonucleotide technology, plasmid DNA delivery technology, nucleic acid modification technology, mRNA delivery technology, siRNA delivery technology, and the transportation of new nucleic acids such as small circular nucleic acids, small activating RNA, microRNAand non-coding RNA.
  (3) Non-viral vectors
  Non-viral vectors are liposomes, lipid nanoparticles, polymer nanoparticles, and inorganic nanoparticles. Important delivery research objectives that require attention include: ionizable lipids, cationic lipids and polymers, auxiliary lipids, multifunctional targeting materials, and production technology for non-viral vectors.
  (4) Cell gene therapy
  Cell gene therapy utilizes genetically modified stem cells, immune cells, blood cells and mesenchymal cells. There are a number of innovation aims that should be the focus in this feld, namely, new drug targets and therapeutic approaches, inclusion of major refractory diseases such as solid tumors, improvement of production systems and quality controls, and generation of universal products.
  (5) New technology for gene therapy
  CRISPR gene editing represents the next generation of biotechnology and is the future of gene therapy. In the next decade, research in gene editing should have the objectives of creating new gene editing systems, precise evaluations of of-target efects, creation of delivery systems and clinical ethics evaluations.
  (6) Collaboration among multiple disciplines to understand gene therapy
  Gene therapy emerged as an interdisciplinary subject needing extensive and professional knowledge through the continuous integration of multiple research disciplines. We recommend the following future research directions to promote the development of gene therapy feld:
  The establishment of ethical guidelines for the clinical use of gene therapy; 
  The improvement of the administrative regulations for gene therapy and the regulatory measurements of relevant products;
  The study of pharmacoeconomics to aid in setting up pricing according to market laws; 
  The establishment of insurance system and policies for gene therapy products in China. 
  New acute and chronic infectious diseases have always threatened people’s lives and health, and have had a heavy impact on emerging gene therapy products represented by mRNA vaccines which are potentially efective to quickly respond to emerging infectious diseases. Moreover, new gene therapy technologies represented by gene editing also provide solutions for the prevention and treatment of major chronic infectious diseases such as AIDS and hepatitis B. In short, the gene therapy ecosystem is being formed in China. The gene therapy products are diverse and a market has formed at a certain scale, giving sound social and economic benefts. In the future, gene therapy will defnitely play an important role in the prevention, diagnosis and treatment of diseases. 
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