2015年，我们通过将调控雄性印记基因H19和Gtl2表达的H19-DMR和IG-DMR敲除后获得了能稳定产生半克隆小鼠的单倍体干细胞(又称 为"人造精子细胞")，并证明它们能用于稳定高效产生遗传修饰的半克隆小鼠。与CRISPR-Cas9技术结合，"人造精子细胞"介导的半克隆 技术可以实现:(1)一步获得携带多基因突变的杂合小鼠模型，用于模拟人类多基因介导的复杂疾病；(2)快速获得携带人类疾病相关点突 变小鼠用于研究疾病发生的分子机制；(3)一步获得针对不同基因的突变小鼠，实现小鼠个体水平的遗传筛选，便于从大量候选基因中快速筛 选出重要基因进行深入研究；(4)一步获得针对特定蛋白质不同碱基突变的小鼠，实现蛋白质关键氨基酸的在体遗传筛选；(5)建立携带蛋 白质标签敲入的"人造精子细胞"库，进而获得携带蛋白质标签的小鼠库，为实现全基因组蛋白质标签计划(genome tagging project, GTP )提供技术保障。基于GTP平台，只需一种针对标签的抗体就能实现对所有蛋白质的功能研究，既简化了研究流程，又使得不同蛋白质的研究可以进行严格 的比较

干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的特殊细胞类型,在维持机体稳态中发挥重要作用。根据干细胞的来源可以将干细胞分为多潜能干 细胞和组织干细胞，多潜能干细胞又可以分为胚胎干细胞和诱导多能干细胞。多潜能干细胞因为可以分化形成三胚层结构的所有细胞类型,所 以在未来再生医学中将发挥重要作用。基因编辑与多潜能干细胞的结合对理解干细胞多能性调控和分化具有重要应用前景，在本报告中我将结 合最近的硏究进展讨论基因编辑在干细胞维持与分化调控研究中的应用

目前已知的遗传性疾病有七千余种，但绝大部分缺乏有效的治疗药物和方法，而单碱基编辑技术能够实现高精度目标打靶，从而成为脊髓 性肌营养不良、地中海贫血、血友病等基因治疗的热门工具之一。单碱基编辑技术CRISPR/Cas9衍生工具，其中BE3可以在不切断DNA双链 的情况下精确得引入由C/G到T/A的点突变，ABE7.10可以由T/A突变成C/G ,这对遗传疾病的治疗具有重大意义。然而其脱靶风险一直备受 担忧，也是阻碍该技术应用于临床的顾虑之一。利用名为"GOTI ( Genome-wide Off-target analysis by Two-cell embryo Injection )"的新 一代DNA基因编辑工具脱靶检测技术，可以很巧妙地解决该问题。在小鼠受精卵分裂到二细胞期时，编辑其中一个卵裂球，并用荧光蛋白 标记，将剩余的一个卵裂球作为对照组。此后对两个卵裂球分裂增殖来的细胞群进行全基因组测序比较两组差异。这样就避免了单细胞体外扩 增带来的噪音以及基因背景不一致问题，因此可以认为两群细胞的差异就是基因编辑工具造成的

无创产前筛查嵌国已经广泛的应用,今天我们来谈谈无创产前筛查的未来发展。目前，通过NIPT我们可以看到T21 , T18 , T13 ,总体发 生率在0.17%。如果我们可以看得更多，比如性染色体异倍体,罕见常染色体异倍体，以及全基因组拷贝数异常和单基因变异,就会发现我们 目前只看了一小部分,仍有一大部分的异常是被我们遗漏了 ,通过NIPT检测除经典染色体三体外异常的临床证据逐年增加,这些临床研究也提 示检测罕见常染色体三体和大片段CNV高风险组的临床意义，然而,由于限制性胎盘嵌合而导致的NIPT高风险结果，其实不应该是假阳性 结果，我们都知道有额外染色体的胎盘不是正常的胎盘，会与流产、胎丿色长受限、胎儿死亡、早产、包括单亲二倍体在内的先天异常等等临 床结果有关。今年年初,我们基于中国人群的大规模NIPT plus临床数据发表，NIPT plus检测常见异倍体和DiGeorge综合征可以获得很高的 PPV ,以及检测其他微缺失/微重复综合征获得中等的PPV ,提示NIPT plus可以有效提高有临床意义胎丿房色体异常的检出率