噬菌体同源重组酶系统比如Cre-loxP广泛应用于遗传操作，如基因敲除和细胞示踪，但其非特异性靶向是该技术存在的瓶颈。我们利用正交的双重组酶系统来实现更特异的遗传靶向1，解决器官发育与再生中关于细胞起源和命运调控机制的问题2-4。此外，我们通过人工合成信号通路建立体内邻近细胞遗传操作技术5，为发育生物学、干细胞生物学、肿瘤学等领域的深入研究提供新方法。

The T-cell receptor (TCR) complexes are highly intricate multiprotein cell surface receptors that play a crucial role in the immune system ofT cells. Signaling mediated by these receptor complexes is essential for determining the fate of T cells, initiating immune responses mediated by T cells, and facilitating the differentiation of T cells into distinct functional effector and memory populations. Despite their pivotal func- tions, the mechanism of organization and activation of these complexes have remained elusive. In this presentation, we discuss the structure of the human TCR-CD3 complex, which provides a long-awaited resolution to questions surround- ing the assembly and activation mechanisms of the TCR-CD3 complex. Specifically, two cholesterol molecules act as a latch, binding to the complex formed by the trans- membrane regions of TCR-CD3. This interaction locks the CD3ζ subunit into an inac- tive conformation within the membrane. This finding is further supported by struc- ture-based mutagenesis experiments. Furthermore, a detailed analysis of the first constitutively active TCR-CD3 structure reveals conformational changes in the trans- membrane segment of the intact TCR-CD3 complex. This not only clarifies the long-standing question of whether conformational changes occur in the transmem- brane segments during TCR triggering but also demonstrates the coupling ofthe TCR triggering process to the conformation of the complex formed by the transmembrane regions. These structural findings also present new opportunities for the develop- ment of innovative therapies that target the TCR-CD3 complex, with potential appli- cations in anti-cancer and anti-autoimmunity treatments.

基因疗法在遗传罕见病和肿瘤的治疗中展现了突破性的进展，而基因编辑技术的发展有望将基因治疗推向更加精准、安全和多元化调控的新局面。应用基因编辑可实现动物模型快速构建，确证病人罕见突变的临床意义；通过开发和优化精准高效可调控的DNA或RNA碱基编辑技术，概念性验证了多种疾病治疗的可行性，实现β地中海贫血和定点整合型CAR-T治疗肿瘤的临床治疗。基因CRISPR核酸酶的衍生技术，例如碱基编辑、先导编辑和表观编辑等也已经逐步走向临床研究，取得了重要进展。除此之外，线粒体的基因编辑技术也逐步开发出来，开辟的新的边界。然而，这些技术仍然有较大的优化空间，特别是针对特定适应症的安全高效的体系开发，而大片段的定点整合仍需突破。

超分辨成像技术结合了物理光学、化学探针、工程机械和生物医学等多个学科领域的知识，是高度交叉的前沿研究方向。我们团队聚焦于突破单分子定位超分辨成像分辨率的研究，发展出可应用于生物大分子机器原位成像的多个仪器技术，包括基于干涉定位的ROSE显微镜，达到5纳米的侧向分辨率（Nature Methods，2019），并进一步创新设计出基于非对称干涉光路的ROSE-Z显微镜，把轴向分辨率也提升到5纳米以内，比现有定位方法提高6倍以上（Nature Methods，2021）。发展了三维冷冻光电融合成像技术，实现荧光引导冷冻电镜数据收集和冷冻样品减薄制备，解决了原位电镜成像的技术瓶颈这些设备和技术方法，为生命科学研究提供了更多有效的研究工具。

基因组遗传信息是生命活动的基础，生命活动又常伴随着DNA损伤的发生。但“祸福相依”，基因组DNA变异亦可赋予细胞新的功能。适应性免疫系统中抗原受体多样性产生即是哺乳动物中少数的DNA程序性变异过程之一。B细胞经历基因重排、高频突变、DNA重组等过程，产生高效亲和力抗体分子。脱氨酶AID起始了抗体基因DNA突变，将单一DNA序列转化为天文数字的抗体基因。研究组致力于探索免疫受体多样化的机制研究。我将介绍DNA力学性质、RNA转录机器等在AID活性调控中的作用，以及其对下一代抗体人源化小鼠模型设计的启示。