无义突变是基因序列中编码氨基酸的密码子突变成终止密码子的单碱基突变。无义突变产生提前终止密码子，导致翻译提前终止，产生截短、不具功能的蛋白产物。根据人类基因突变数据库的统计，无义突变占据了超过20%的疾病相关单碱基突变。目前有多种潜在的技术可用于治疗无义突变疾病，但仍存在局限性，亟需发展新的治疗策略。我们首次报道了名为RESTART的新型RNA单碱基编辑技术。该技术利用改造的guide snoRNA，招募细胞内源的假尿苷合成酶复合物，在RNA特定位点处实现高效、准确的尿苷到假尿苷的编辑，从而实现PTC的通读及功能蛋白的全长表达。在对疾病无义突变修复和蛋白功能恢复的多个应用尝试中，RESTART的有效性均得到了充分验证，反映了该技术在疾病治疗中的巨大潜力。

Deep learning-based molecular generation has extensive applications in many fields, particularly drug discovery. However, majority of current deep generative models (DGMs) are ligand-based and do not consider chemical knowledge in molecu- lar generation process, often resulting in a relatively low success rate. We herein propose a structure-based molecular generative framework with chemical knowl- edge explicitly considered (named PocketFlow), which generates novel ligand mole- cules inside protein binding pockets. In various computational evaluations, Pocket- Flow showed a state-of-the-art performance with generated molecules being 100% chemically valid and highly drug-like. Ablation experiments prove a critical role of chemical knowledge in ensuring the validity and drug-likeness of the generated mol- ecules. We applied PocketFlow to two new target proteins that are related to epigene- tic regulation, HAT1 and YTHDC1, and successfully obtained wet-lab validated bioac- tive compounds. The binding modes of the active compounds with target proteins are close to those predicted by molecular docking, and further confirmed by the X-ray crystal structure. All the results suggest that PocketFlow is a useful deep generative model, capable of generating innovative bioactive molecules from scratch given a protein binding pocket.

尽管从基因出发来解析生命健康的科学大厦已经建立，人类疾病的复杂性和多样性并不仅由基因信息所决定；深度解析人类蛋白质型态在健康与疾病中的功能机制，并发展相应的医学诊疗新方法与新药物，成为后基因组时代重要的科学问题之一。蛋白质化学合成可在原子精度上制备各种结构的蛋白型态，为破译人类蛋白型态的功能密码提供关键方法基础。我们前期发展了基于蛋白酰肼氧化激活连接的方法体系，已成为国际学术界与工业界普遍采用的蛋白质化学合成技术。是否仍然存在我们尚全然未知的关键化学反应途径或合成策略，使得蛋白质化学合成能够高效覆盖整个人类的蛋白型态组？为此我们将继续深入蛋白质化学合成的研究，通过探索新连接反应途径、新化学修饰辅助策略、及新化学酶法等方面寻找新的关键化学发现与发明，实现基于酰肼法的蛋白质化学合成系统性技术的升级与突破，使其更加高效覆盖人类的蛋白型态组；通过蛋白质化学合成实现染色质翻译后修饰、蛋白质泛素化、及GPCR翻译后修饰等重要生物医学相关蛋白型态的精准合成、活体分析、生化重构及结构解析，并结合细胞功能研究，为人类蛋白型态的生物医学及药物发现研究奠定化学生物学基础。

首创（First-in-Class）药物是治疗重大疾病的关键，其中新药物靶标和药物先导化合物发现是首创药物创制的瓶颈。药物化学生物学研究发展新的化学小分子工具，发现并验证新靶标，进行有效的化学干预，有望从化学的角度，提供突破瓶颈的方案。近年来，我们从具有较好生物学活性的天然产物分子母核——“优势骨架”出发，构建了“结构新颖、精细可调”的新化学空间；围绕“未靶激酶”高效发现了系列重要未靶激酶活性分子，并应用于阐释未靶激酶的生物学功能和治疗基础。这些化学生物学研究为未靶激酶创新药物发展中“先导化合物发现”和“靶标验证”两大关键科学问题提供了可行的解决方案。

提出利用设计的含糖单元的“诱导配体”所引入的糖-蛋白质作用，作为构筑蛋白质组装的主要驱动力。获得了一系列具有精确结构的蛋白质组装体。利用冷冻透射电镜对结构进行了精确解析，并通过计算机模拟分析了机理，建立了诱导配体----蛋白质精确组装新路线。进一步，发展了具有精确可控的配体结合对称性的蛋白组装新基元，阐明了蛋白质组装体到晶体转变的全新规律和机制，提出了人工引入的超分子相互作用指导蛋白间非特异性相互作用的策略，实现了仿生构建多重信号调控的人工蛋白质组装体系。在此基础上，实现了配体超分子聚合物与蛋白质螺旋微管结构的竞争，模拟了自然界的微管调控过程，实现了人工微管对原始细胞的极化。目前，正在以膜蛋白为构筑基元，通过组装体影响细胞功能，调控细胞命运。