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主题报告
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活细胞化学反应的开发与应用陈鹏 教授 北京大学
细胞是生物体的基本结构和功能单元，在生命活动中扮演着关键角色。蛋白质是细胞内含量最多的一类生物大分子，它们的丰度、修饰、功能及其动态变化是执行细胞生命活动的核心物质基础。如何对这些蛋白质机器在其所处的天然环境-活细胞内进行原位标记与调控，是极具挑战的一项科学难题。报告人的课题组系统地发展了适用于活细胞及活体动物的蛋白质研究工具，获得了可遗传码的光交联、特异标记和化学脱笼等一系列 “在体”研究蛋白质的“活细胞化学工具箱”，开启了利用化学反应研究蛋白质等生物大分子的新途径。尤其是提出并发展了“生物正交剪切反应”·并应用于生物学机制研究和蛋白质药物开发，丰富了人们理解蛋白质功能机制的技术手段。为生物正交反应开拓了新的前沿方向，也为生物学新功能、新机制的发现和医药技术的进步提供了新的契机。 -
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GPCR Signaling:Structure and Rational Drug Design张岩 教授 浙江大学
G-protein-coupled receptors(GPCRs)play essential roles in the fundamental physiological processes and represent the utmost significant therapeutic intervention targets. Aberrant GPCR signaling underlines the onset ofmany disease conditions such ashypertension, diabetes, sepsis, obesity and cancer. These receptors govern downstrcam signal transduction primarily through G-protein- and arrestin-mediated cascades. My talk will focus on recent exciting progresses of the mechanistic studies of GPCR modulation and structure-based rational drug design for better drugs with improved efficacy and diminished undesired effects. -
靶向 Clpp 蛋白酶机器的新药发现研究杨财广 研究员 中国科学院上海药物研究所
酪蛋白水解酶P(ClpP)是细菌和人线粒体中高度保守的丝氨酸蛋白。正常生理状态下，ClpP受到ATPasc例如 ClpX的选择性识别和精准调控，降解受报或错误折叠的蛋白质，在蛋白质质量控制中发挥重要作用。天然产物ADEP类抗生素的发现及其作用靶标、分子机制等研究，开启了靶向性激动 ClpP 抗耐药菌感染研究的新方向。小分子化合物结合ClpP的十四个疏水口袋，通过别构调节效应，导致金黄色葡萄球菌 ClpP成为非可控的蛋白酶机器，非选择性地降解细菌必需蛋白质，例如 FtsZ等分裂必需的关键蛋白质，最终使得细菌细胞分裂受阻，实现抗菌感染的效果·此外'ADEP类抗生素同样导致人线粒体ClpP的异常激活，非选择性地降解吸链复合物中的底物·从而产生抗肿瘤的作用。ADEP天然抗生素的活性研究，靶标鉴定及其作用机制的研究，揭示了ClpP蛋白酶分子机器的化学干预研究在新药发现研究中的潜力。然而，由于细菌和线粒体ClpP蛋白酶的氨基酸序列和配体结合模式高度保守的。相似性·发展特定物种的ClpP蛋白酶的选择特异性激动剂仍然是重大挑战。我们的研究目标是设计合成具有新型化学骨架的小分子激动剂，选择性地靶向葡萄球菌或者人线粒体 ClpP。这些研究最终为癌症靶向治疗提供了新策略和靶标，也为抗金黄色葡萄球菌感染研究提供新颖的抗生素。 -
蛋白在毫秒尺度的结构动态决定了蛋白的稳定性唐淳 教授 北京大学
蛋白质在折叠过程往往会经由中间体。我们这里研究的是泛素，一个76个残基的小蛋白，其在翻译后修饰和细胞信号传导中至关重要，也是蛋白质折叠的模型系统。先前的研究得出，泛素折叠涉及三种状态，但都未能提供折叠中间体的结构细节。在我的汇报中，我将展示点突变、酸化修饰以及未延伸可以影响泛素蛋白在毫秒时间尺度的动力学参数，对应的是泛素在天然态结构和另一种收缩态之间的动态转换。我们通过整合的利用核磁共振、质谱氨氘交换以及分子动力学模拟发现，凡是能促进泛素毫秒动态结构变化的突变，就能够降低蛋白质的熔点。另一方面，凡是能够抑制泛素动毫秒动态结构变化，就能够提升蛋白质的熔点。因此，泛素在两种状态之间互选转换的中间构象状态应该是大家长期寻找的泛素折叠中间体而是否经过中间态就决定了泛素蛋白的稳定性。此外，我还将展示我们实验室的最新结果，即通过核磁扩散序谱发现并表征了生物分子在相分离过程出现的中间态集体结构。
