免疫系统形成是生物演化的关键所在，其中获得性免疫的产生, 特别是即抗体基因重排机制的产生，对于高等生物的免疫防御至关重 要，同时免疫应答还受到 miRNA 及 RBP(RNA结合蛋白)等因子的精 细调控，而这又于可选择性多聚腺苷酸化(APA)密切相关。真核生物基因 pre-mRNA 的可选择性多聚腺苷酸化(APA)不仅可以影响编码蛋白序列(如抗体分子的分泌型和膜结合型)，更加普遍的影响是产生不同长度的3'UTR，其与免疫反应和肿瘤等现象密切相关。我们系统的研究了获得性免疫的产生及抗体重排机制的演化，分析了T细胞分化及病毒感染过程中 APA 的变化规律，探讨了APA调控免疫反应的功能和机制。主要是:(1)系统地研究了转座子在获得性免疫产生机制方面的作用，发现了原始的RAG分子来自转座子，分析了其结 构和生化功能，并发现RAG基因起源于细菌，揭示了抗体重排机制的演化过程;(2)在国际上率先创建了APA 高通量测序方法和数据分析软件(SAPAS)，建立了APA数据库。发现病毒感染后，全基因组抗病毒免疫基因 3’UTR呈变短趋势，3’加工因子通过调节APA影响病毒复制;鉴定出可结合病毒dsRNA的新的RNA 结合蛋白ZNX1，在抗病毒免疫中具有重要作用;T 细胞分化过程中 3’UTR变短...

Dynamics of chromatin structures plays a critical role in transcriptional regulation and all other DNA related biological processes. Previously, we reported the 11 ？ resolution cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures of 30 nm chromatin fibers reconstituted in the presence of linker histone H1, which reveals a left-handed double helix twisted by the repeating tetra-nucleosomal structural units. Recently, we have determined the 3.6 ？ resolution cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures of 30 nm chromatin fibers with linker histone H5, uncovering that asymmetries and polarities of nucleosomes play important roles in the folding of chromatin fibers. In addition, we also demonstrated that formation of 30-nm chromatin fibers greatly facilitates the faithful propagation of H2AK119ub1 and H3K27me3 during cell divisions.

Conrad Hal Waddington 提出表观遗传学说，荷兰饥饿冬天队列显 示饥饿能通过表观遗传机制对后代代谢产生基因记忆。线粒体是细胞 代谢工厂，有独立基因组，但其带强负电且有双层膜，传统技术不能 预持续定位在线粒体内部的非编码 RNA(包括 miRNA、lncRNA和 circRNA 等)。我们率先构建靶向线粒体RNA表达载体，首次阐明持 续定位在线粒体的这类非编码 RNA 功能。发现一条定位在线粒体内 膜的环状RNA通过与ROS通道互作调控肝定植成纤维细胞功能，调控单纯脂肪肝向肝炎肝硬化转变。另外，我们证明通过编辑 lncRNA 能促进T细胞在肿瘤中的活性，促进肿瘤免疫细胞治疗效果。我们鉴 定首个定位在细胞表面的核酸感受器，并阐明在多种炎症疾病中作用。

The epigenetic systems help to fulfil two basic challenges of multicellular organisms: proliferation and differentiation. Epigenetic plasticity allows cells to differentiate, whereas epigenetic inheritance and maintenance help to maintain cell fate in proliferating cells and postmitotic cells. Interestingly, epigenetic mechanism not only regulate gene expression at the current stage, but also regulates gene induction kinetics in the future, via different mechanisms in different biological processes. In this talk, I will highlight our recent discoveries regarding how epigenetic mechanisms regulate the kinetics of future gene induction in biological processes such as memory and reining.

表观遗传是指非DNA序列替换所导致基因表达水平的改变，这种改变在与体内外环境互作下会表现出高度多样化和“及时性”，并且广泛参与到表型多样化、表型可塑性和环境快速响应等各个方面。有观点认为表观遗传是生物演化的早期“材料”，表观遗传的发现是对 拉马克学说的复兴，并提出了新拉马克学说作为对现代综合演化论的 补充，但要形成真正统一的演化理论尚需回答一些关键问题。近年来，野生动物中的表观遗传研究在物种形成、适应性演化、冬眠与长寿、共生、驯化、全球气候变化响应、物种入侵和生态与保护等方面都取得了一些进展，并表明表观遗传可反应生物体短期的“生态背景”(及 时性)，并建议纳入到保护生物学研究中。此外，生物演化与表观遗 传在大的演化尺度下是否存在演化保守性或者特定演化模式仍不清楚。我们尝试在哺乳动物多个演化类群，包括有袋类、贫齿类、啮齿 类、翼手类、食肉类、有蹄类和灵长类，共13个物种中开展了全基 因组甲基化比较分析，绘制了哺乳动物重要类群的甲基化演化图谱，为跨目水平的比较表观遗传和表观遗传演化研究提供了方法参考，也为统一的演化理论形成提供了见解。