第186次-- 科学与技术前沿论坛

主题报告

活细胞化学与生命健康
陈鹏教授北京大学

细胞是生命活动的基本单元，也是生命机制与健康问题研究的重要模型。如何在活细胞内开展生物大分子功能机制研究是科学难题，也是化学与生物、医学等的交叉前沿。生物正交反应的提出，为在活细胞内标记和追踪生物大分子提供了颠覆性的技术，因此获得了2022年度诺贝尔化学奖。而生物正交反应属于“成键”范畴，难以调控生物大分子的功能。本课题组率先提出并发展了基于断键化学的“生物正交剪切反应”，实现了生物大分子功能的原位调控，开拓了生物正交反应新类型。基于该反应体系的“化学脱笼”技术，突破了在活体内“原位”研究生物大分子的瓶颈制约，在蛋白质“生理底物”与“工作机制”的研究中获得重要发现：揭示了由蛋白激酶突变导致的癌细胞信号转导异常，解析了Caspase水解酶介导细胞死亡过程的关键底物，捕捉了染色质翻译后修饰调控基因表达的关键转录因子。化学方法研究生命和疾病机制的新途径。同时，生物正交反应在疾病诊疗领域也得到了广泛应用，尤其是为生物医药的技术革新提供了强大动力。报告的最后，将介绍生物正交反应在肿瘤免疫治疗领域的最新进展与趋势。
细菌在肿瘤治疗中的免疫抑制和激活机制
刘陈立研究员中国科学院深圳先进技术研究院

细菌治疗因其实体瘤定殖特性、免疫刺激和药物递送能力而备受瞩目。但细菌如何在肿瘤微环境中既逃逸抗细菌的免疫防御又激活抗肿瘤免疫反应的机制尚不明确。本研究利用工程化沙门氏菌，揭示了细菌免疫疗法的双重作用机制。研究显示，IL-10受体（IL-10R）的迟滞表达在肿瘤浸润免疫细胞中形成记忆效应，促使其进入IL-10R高表达状态。抗瘤菌通过刺激瘤内的巨噬细胞分泌IL-10，减弱中性粒细胞对细菌的趋化运动与杀伤，并通过白介素10受体的迟滞效应特异性地激活并扩增瘤内组织驻留的记忆性CD8+T细胞，发挥抗肿瘤功能。对人样本的分析表明，IL-10R高表达状态可能在人类肿瘤免疫细胞中普遍存在。本研究为细菌免疫疗法在实体瘤中的应用提供了新的理论视角和治疗框架。
天然产物生物合成的研究现状与思考
刘文研究员中国科学院上海有机化学研究所

天然产物在药物的发现与发展和生物有机化学基本规律的研究等领域扮演了十分重要的角色。生物体产生天然产物的目的并非为人类所用，而是作为应对各种外部环境关切的工具或媒介，比如信号转导、竞争拮抗和环境适应等等。生物体与其内外环境的相互作用推动了天然产物结构与生物学功能的共进化，也导演了自然中基于普适性与特异性规律的小分子进化、演变的基本法则。天然产物的生物合成研究是一个“认知于自然、师从于自然、创新于自然”的过程，以进化演变为特征，兼具基础（生物学的发现）和应用（合成生物学的创制）两方面的属性。其深入开展有助于回答一些基本科学问题，即：我们能向自然学习什么？如何理解天然产物生物合成的普适性与特异性规律？基于这些理解，能否加速小分子的进化、演变过程并扩展它们物质创制方面的各种用途？
过渡金属化学生物学及诊疗应用
毛宗万教授中山大学

过渡金属元素是细胞赖以生存的基础，主要以金属蛋白（酶）形式存在于生物体中，其中以铁、锌、铜含量为最多。但金属的生物学效应并不完全清楚，还不断涌现，如铁死亡、铜死亡、金属免疫等。此外，已有65种金属元素应用于疾病诊疗，其中以金属铂用于肿瘤治疗表现最为突出，社会效应大，但如何开发新一代抗肿瘤金属药物，仍是世界难题。为此，我们提出并发展金属诊疗化学生物学，包括：1）构建生物靶向有机金属诊疗新体系，激活肿瘤细胞程序性死亡和免疫原性，示踪生理过程，揭示信号通路网络。2）提出与内源金属稳态调控协同的金属诊疗新策略，干预金属蛋白（酶）功能，重塑肿瘤微环境，为新一代金属诊疗药物创制提供理论基础。
自由基酶催化2'-O-甲基核苷去甲基化反应
张雁教授上海交通大学

近年来张雁课题组揭示微生物在基础物质（核酸、氨基酸和糖）、能量代谢上的多样性。利用发现的新酶、新基因作为合成生物学元件应用到医药、化工、材料及计算机科学等领域。这次报告重点汇报新发现的2′-O-甲基核苷去甲基化酶及其新颖的自由基催化机理。2′-O-甲基是几乎所有物种的RNA包括mRNA、tRNA、rRNA、miRNA等各种RNA的常见修饰。

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第186次：化学生物学前沿