基因治疗是以改变人的遗传物质为基础的生物医学治疗模式，通过基因水平的操作介入和干预疾病的发生发展，进而对疾病进行治疗，已在多种与基因变异有关疾病上显示出治愈的潜力。基因治疗涉及哲学、经济学、法学、理学、工学、医学、管理学等多个学科门类，包括伦理学、应用经济学、法学、统计学、化学、生物学、仪器科学与技术、材料科学与工程、化学工程与技术、生物医学工程、生物工程、安全科学与工程、人工智能、基础医学、临床医学、药学、医学技术、工商管理、图书情报与档案管理、电子商务等多个学科的研究领域，研究内容包括医学伦理、DNA/RNA遗传物质及修饰、病毒载体、非病毒载体、生物材料、细胞治疗、生物新技术和生物制药等多个方面。随着基因治疗导入载体技术的发展、细胞基因治疗技术链的建立和基因编辑等新型生物技术的突破，基因治疗的时代正在到来，基因治疗战略发展规划迫在眉睫。
一、基因治疗发展现状、特点和趋势
作为现代生物技术与制药技术的高科技结晶，基因治疗在不断的否定与肯定、不断的自我革新中前行，展现了强大的生命力。20世纪70年代概念提出，80年代伦理聚焦，90年代临床试验，21世纪初反思蛰伏，近10年迎来浴火重生；半个世纪以来，不忘初心，从不间断地吸纳先进生物技术，突破传统制药技术，造就创新生物药物，取得了举世瞩目的成就。2009年，基因治疗相关成果被Science杂志评选为十大科学突破之一。2018年，Science杂志发表了题为“Gene therapy comes of age”的长文，标志着基因治疗时代的到来。截至2022年第二季度，全球范围内累计在研的基因治疗药物近7300项，临床试验近600项（Cortellis Drug Discovery Intelligence数据库），已经批准的基因治疗产品约40个，包括遗传病的病毒基因治疗、基因修饰的造血干细胞、基因修饰的免疫细胞、小核酸药物、溶瘤病毒等基因治疗产品。
从无药可治的致死性遗传病到无药可制的不可成药靶点，基因治疗挽救患者于危亡，改变多种疾病治疗的现状，促进人类健康事业，推动社会发展与进步。基因治疗一般分为体内（in vivo）基因治疗和体外（ex vivo）基因治疗。体内基因治疗包括裸核酸、病毒载体、溶瘤病毒、脂质纳米粒（LNP）等直接注射进行治疗的形式。裸核酸类如治疗重度肢端缺血的质粒DNA（pDNA）、治疗进行性假肥大性肌营养不良（DMD）的反义寡核苷酸（ASO）、治疗急性间歇性卟啉病的肝靶向小干扰RNA（siRNA）；病毒载体类如治疗软组织肉瘤、骨髓瘤和胰腺癌的逆转录病毒载体，治疗莱伯（Leber）遗传性视神经病变（致盲眼疾）、脊髓性肌萎缩（SMA）的腺相关病毒（AAV）载体；溶瘤病毒类如治疗黑色素瘤的单纯疱疹病毒（HSV）载体，治疗头颈癌、鼻咽癌等的腺病毒（Ad）载体；脂质纳米粒如治疗淀粉样变性的脂质纳米粒-siRNA复合物、预防新冠病毒的脂质纳米粒-mRNA复合物等。体外基因治疗是指向患者回输在体外进行基因修饰后的细胞进行治疗的形式，包括基因修饰的造血干细胞、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞等，如治疗 地中海贫血的表达 球蛋白造血干细胞，治疗多发性骨髓瘤的表达B细胞成熟抗原（BCMA）CAR-T细胞、治疗B细胞淋巴瘤的表达CD19 CAR-T细胞等。
基因治疗根据载体使用情况可以分为裸核酸、病毒载体、非病毒载体和细胞基因治疗。裸核酸的特点是相对简单但稳定性较差，质粒DNA、ASO、siRNA等均有产品上市。发展趋势上，质粒DNA用于新型冠状病毒疫苗（简称新冠疫苗）研究取得突破性进展，ASO药物研发已经十分成熟，siRNA药物研发正在兴起，前景十分广阔。目前，非病毒载体主要使用脂质纳米粒，它既能增强核酸的稳定性，又能提高递送效率，是未来发展的重点方向。而病毒载体类基因治疗药物目前主要以非整合型的重组腺相关病毒治疗遗传疾病，用整合型的慢病毒载体修饰T细胞治疗恶性肿瘤，用溶瘤腺病毒、溶瘤疱疹病毒等治疗恶性肿瘤等。以CAR-T为代表的新一代细胞基因治疗、以腺相关病毒和基因编辑为代表的遗传病基因治疗，成为资本的宠儿，也是生物技术公司竞争的核心领域。可以预见，未来的细胞基因治疗产品将更加多元化。
基因治疗与前沿生物技术的发展密不可分，新的生物技术带给基因治疗前所未有的机遇。从第一代、第二代到第三代基因编辑技术，再到最新的碱基编辑和引导编辑（prime editing）技术，基因编辑技术尝试用于人类重大疾病的治疗，已经有基因编辑的相关诊断试剂被美国食品药品监督管理局（FDA）授权使用。可以预计，未来的基因治疗将会吸纳最新的生物技术成果，不断取得新的进展和成绩，继续引领生物治疗新潮流。
近年来，前沿生物技术与生物医学基础研究取得重大突破，以基因修饰的细胞治疗技术、基因治疗与基因编辑技术、溶瘤病毒技术、mRNA技术等为代表的生物治疗技术正成为世界各国重点发展的高科技领域之一，国际排名前十的药企大多数都在该领域有重点布局，这将为难治性重大疾病的治疗带来颠覆性的改变，蕴含着巨大的临床和市场需求。
二、我国基因治疗形势与需求
我国基因治疗形势较好，市场需求很大。我国基因治疗的基础研究和临床试验基本与世界同步发展，起点较高。国家层面重视基因治疗的基础研究、关键技术开发和临床试验。经过三十多年的发展，我国有10多个从事基因治疗相关研究的国家重点实验室和国家工程中心，培养了一批从事基因治疗研究及成果转化的优秀人才队伍，积累了一批优秀的项目，成立了近100家基因治疗生物医药公司，联合数十家大型研究型医院，从事基因治疗的临床试验研究和产品开发，是世界范围内重要的基因治疗研究力量，其规模及实力仅次于美国和欧盟。最近十年，国际上基于腺相关病毒的遗传病基因治疗取得重大突破，已经有多个遗传病基因治疗产品上市，但我国在该领域与国际先进水平有较大差距，虽然，最近几年也有10多个遗传病基因治疗产品申报临床研究，但大多数处于早期临床研究阶段。在基因编辑领域，我国开展了国际上第一个基因编辑临床研究，但我国大部分基因编辑的底层核心技术主要来自美国、欧洲，只有Cas12i、Cas13x、Cas13y等少数几个自主研发的基因编辑工具，但还处于技术验证阶段。这几年，我国已有几个mRNA产品处于临床研究阶段，但体内靶向递送的核心原材料相关专利多为欧美布局。我国在基因修饰的免疫细胞治疗方面处于国际领先水平，在临床研究方面与美国一起处于第一梯队，有2个CAR-T细胞产品上市，但整体的原始创新能力还有待加强。
随着我国人口老龄化加剧，年龄相关神经退行性疾病、代谢性疾病、恶性肿瘤、心血管疾病、感染性疾病、消化系统疾病等慢性疾病凸显，加上遗传病以及罕见病的总患者数量上亿。因此，就我国而言，基因治疗的潜在市场和需求巨大。最近，我国批准了腺病毒新冠疫苗和2个CAR-T细胞产品上市，标志着我国在新型生物技术药物监管方面迈出了坚实的一步。“面向世界科技前沿、面向经济主战场、面向国家重大需求、面向人民生命健康”，未来可围绕重大疾病、难治性疾病以及遗传病等展开基因治疗研究，突破基因治疗关键技术，独立或联合国内外机构研发一系列高新科技品种，促进我国人口健康事业，推动我国经济社会发展。
三、基因治疗学科发展战略研究
根据我国在基因治疗现有领域发展的布局和工作基础，面向坚持源头创新和鼓励具有我国特色与优势的技术领域，支持以解决国民经济发展中的重要科学问题为目标的基础研究和多学科交叉的综合研究，建议优先发展如下技术领域。
（一）病毒载体
基因治疗病毒载体包括腺病毒、腺相关病毒、逆转录病毒、慢病毒、单纯疱疹病毒等，被广泛用于基因体外、体内递送。病毒载体是国际上主流的基因递送载体，占基因治疗临床试验所用载体的三分之二以上，占获批基因治疗产品所用载体的一半以上，适应证包括感染性疾病、遗传病、癌症、血液病、眼部疾病、关节炎、心血管疾病等。未来病毒载体基因治疗领域的重点研究方向主要有如下几个方面。
（1）靶向性好、安全性高、基因表达效率高的新型病毒载体的开发。
（2）溶瘤病毒载体的系统给药关键技术。
（3）rAAV载体的规模化制备与质控技术。
（4）病毒载体的临床给药、体内示踪、疗效评价等基因治疗的临床转化关键技术。
（二）裸核酸
用于表达目的基因或调控基因表达的核酸包括DNA类，如ASO、质粒DNA，RNA类，如siRNA、mRNA等，安全性良好，被广泛用于体内基因治疗。裸核酸具有十分重要的研究和应用价值，占基因治疗临床试验所用载体的五分之一以上，由于裸核酸成药性好，所以其占获批基因治疗产品所用载体的约三分之一，适应证包括感染性疾病、心血管疾病、遗传病、神经退行性病变以及代谢性疾病等。突破传统核酸类药物的技术瓶颈和开发新一代安全、高效的各型裸核酸是未来基因治疗领域的重点研究方向。
（1）ASO修饰技术。
（2）小核酸修饰技术。
（3）mRNA修饰及规模化生产技术。
（4）siRNA缀合物技术。
（5）新型核酸〔如小环核酸、小激活RNA（saRNA）、微小RNA （miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）等〕涉及的相关技术。
（三）非病毒载体
基因治疗非病毒载体包括脂质体、脂质纳米粒、聚合物纳米粒、无机纳米粒等，安全性较好，被广泛用于基因体内递送和病毒载体的生产。虽然非病毒载体占基因治疗临床试验所用载体比例不到5%，仅有3个脂质纳米粒基因治疗产品获批上市，但是病毒载体的生产却依赖非病毒载体的体外转染，因此，非病毒载体也具有十分重要的研究和应用价值。目前，2个mRNA新冠疫苗均采用了脂质纳米粒制剂，再次将非病毒载体的研究推到了基因递送的聚光灯下。根据基因治疗非病毒载体的组成，建议未来开展如下几方面的研究。
（1）可电离脂质材料。
（2）阳离子脂质/高分子材料。
（3）辅助脂质材料。
（4）多功能靶向材料。
（5）非病毒载体/核酸制剂（如mRNA脂质纳米粒、siRNA脂质纳米粒等）生产技术。
（四）细胞基因治疗
细胞基因治疗，或称细胞介导的基因治疗，通过对自体或异体细胞在体外进行基因修饰制备成活细胞药物再回输至受体进行疾病防治，包括基因修饰的干细胞、免疫细胞、血细胞和间充质细胞等，用于治疗血液疾病、遗传病、代谢性疾病等，是基因治疗的热点研究领域之一，具有重要的研究和应用价值。目前，至少有8款创新细胞基因治疗药物上市，适应证包括血液肿瘤、遗传病以及代谢性疾病等。根据细胞基因治疗的特点，建议未来开展如下几方面的研究。
（1）细胞基因治疗新靶点和新策略。
（2）实体瘤的细胞基因治疗。
（3）细胞基因治疗产品的生产与质量控制。
（4）通用型或现货型细胞基因治疗产品。
（五）基因治疗新技术
以CRISPR基因编辑技术为代表的新一代生物技术，能够更加有效地进行基因水平的插入、删除、剪接等操作从而实现疾病的校正，已经被探索用于遗传病、癌症、心血管疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病等各种人类疾病的基因治疗。基于CRISPR基因编辑技术的临床诊断、体内基因治疗以及工程化细胞治疗的药物已经陆续获批开展临床试验研究。可以预见，以基因编辑技术为代表的基因治疗新技术，是未来基因治疗发展的重要方向，建议未来开展如下几方面的研究。
（1）新基因编辑工具的开发。
（2）脱靶作用及安全性评价。
（3）新型基因编辑工具导入系统。
（4）临床伦理的系统评估。
（六）多学科交叉融合
基因治疗涉及多个学科门类和多个领域，是一门典型的新兴交叉学科，研究内容专业而广泛。基因治疗需要多学科持续融合，建议未来开展如下几方面的研究，以便共同推动基因治疗行业的发展。
（1）建立基因治疗临床使用的伦理规范。
（2）完善基因治疗产品相关的监管措施、建立健全相关的行政法规。
（3）研究基因治疗产品经济学，制定符合市场规律的产品价格。
（4）建立中国特色的基因治疗产品医保报销机制。
新发和突发重大传染病和慢性传染病始终威胁着人民的生命健康，也造成了重大的经济损失和社会负担。以mRNA疫苗为代表的新兴基因治疗产品是快速应对新突发传染病的潜在有效途径；以基因编辑技术为代表的基因治疗新技术也为解决重大慢性传染病如艾滋病和慢性乙型肝炎的防治等提供了新的方案。总之，基因治疗产业链已经初步形成，基因治疗产品具有多样性且已经形成一定的市场规模，产生了较好的社会和经济效益，基因治疗未来在疾病的预防、诊断和治疗中必将发挥更大、更好的作用。
Abstract
Gene therapy is a technique to treat disease by modifying a person’s genes, and it has shown the potential to cure cancer and a number of genetic diseases. With the fast advancement of vector technology, gene editing and others, the era of gene therapy is rapidly approaching. Thus, a strategic plan for the next generation of therapy is crucial to overcome a number of limitations.
1. Historical perspective and gene therapy trend
The concept of gene therapy was frst proposed in the 1970s, and it has risen and fallen in popularity for decades. In the past 10 years, with the clinical success in several genetic diseases and blood cancers, gene therapy became a more promising and realistic alternative treatment for diseases. Until the first half of 2022, there were nearly 7300 gene therapies in development, around 600 clinical trials worldwide, and nearly 40 approved products for diagnostic, preventive and therapeutic purposes.
In principle, gene therapy treats the disease using nucleic acids instead of chemical compounds or proteins. For some genetic diseases, the therapy outcome lasts a long time after one treatment. Generally, it can be classifed as in vivo or ex vivo gene therapy. According to diferences in delivery vectors, it can also be classifed as naked nucleic acid, viralvector, non-viral vector and cellular gene therapy.
Currently, the technologies and the regulatory guidance for gene therapy has matured in the United States and the European Union. In these Western countries (regions), the drug pipelines are fast moving and 4-6 products were approved every year since 2015. In Asia, gene therapy is developing vigorously in Japan, Republic of Korea and India.
With the emergence of the gene editing technology, an unprecedented opportunity for gene therapy is coming. For untreatable diseases, the latest base editing and guided editing are attractive directions.
2. Status and demand for gene therapy in China
In general, gene therapy in China is well developed with top-tier basic science research and clinical trials, and its scale and strength is only after the United States and the European Union. More than 10 national key laboratories and national engineering centers were set up and nearly 100 companies were established within 40 years. Also, many outstanding trainees were educated and a number of excellent projects have been completed. However, in the past five years, this field has fallen behind due to the lack of original discoveries in core technologies.
In China, the market for gene therapy is significantly large. China has the largest population in the world; thus, the total number of patients with rare diseases is also large. Moreover, China has the largest aged population in the world and this number increases due to accelerated aging. It is estimated that the patients with rare diseases and age-related chronic diseases may be more than 400 million in China alone. Gene therapy is the most promising alternative for these diseases and the potential market and demand is enormous. In the future, to maintain healthy population, research breakthroughs of gene therapy will provide key solutions for these major refractory and genetic diseases.
3. Strategic development of gene therapy disciplines
In the future, we should expand on our advantages and encourage original innovation in the field of gene therapy. Our aims should focus on providing solutions to key gene therapy challenges related to basic science, cross-disciplinary research and clinical translation.
(1) Viral vectors
Viral vectors for gene therapy include recombinant adenovirus, adeno-associated virus, retrovirus, lentivirus, herpes simplex virus and other oncolytic viruses. The crucial direction for this feld should include: the development of new viral vectors, to improve the technology for viral vector delivery, the exploration of combinatorial gene therapies based on diferent viral vectors, and to focus on clinical translation of gene therapy technology.
(2) Naked nucleic acids
The delivery of naked nucleic acids includes the transportation of DNAand RNA. The essential research directions are numerous, namely, the application of antisense oligonucleotide technology, plasmid DNA delivery technology, nucleic acid modification technology, mRNA delivery technology, siRNA delivery technology, and the transportation of new nucleic acids such as small circular nucleic acids, small activating RNA, microRNAand non-coding RNA.
(3) Non-viral vectors
Non-viral vectors are liposomes, lipid nanoparticles, polymer nanoparticles, and inorganic nanoparticles. Important delivery research objectives that require attention include: ionizable lipids, cationic lipids and polymers, auxiliary lipids, multifunctional targeting materials, and production technology for non-viral vectors.
(4) Cell gene therapy
Cell gene therapy utilizes genetically modified stem cells, immune cells, blood cells and mesenchymal cells. There are a number of innovation aims that should be the focus in this feld, namely, new drug targets and therapeutic approaches, inclusion of major refractory diseases such as solid tumors, improvement of production systems and quality controls, and generation of universal products.
(5) New technology for gene therapy
CRISPR gene editing represents the next generation of biotechnology and is the future of gene therapy. In the next decade, research in gene editing should have the objectives of creating new gene editing systems, precise evaluations of of-target efects, creation of delivery systems and clinical ethics evaluations.
(6) Collaboration among multiple disciplines to understand gene therapy
Gene therapy emerged as an interdisciplinary subject needing extensive and professional knowledge through the continuous integration of multiple research disciplines. We recommend the following future research directions to promote the development of gene therapy feld:
The establishment of ethical guidelines for the clinical use of gene therapy;
The improvement of the administrative regulations for gene therapy and the regulatory measurements of relevant products;
The study of pharmacoeconomics to aid in setting up pricing according to market laws;
The establishment of insurance system and policies for gene therapy products in China.
New acute and chronic infectious diseases have always threatened people’s lives and health, and have had a heavy impact on emerging gene therapy products represented by mRNA vaccines which are potentially efective to quickly respond to emerging infectious diseases. Moreover, new gene therapy technologies represented by gene editing also provide solutions for the prevention and treatment of major chronic infectious diseases such as AIDS and hepatitis B. In short, the gene therapy ecosystem is being formed in China. The gene therapy products are diverse and a market has formed at a certain scale, giving sound social and economic benefts. In the future, gene therapy will defnitely play an important role in the prevention, diagnosis and treatment of diseases.
首页 > 出版物 > 中国学科及前沿领域2035发展战略丛书 > 基因治疗
